遺傳性小腦共濟失調（Hereditary Cerebellar Ataxia, HCA）是一組以進(jìn)行性運動(dòng)功能障礙為核心特征的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無(wú)任何能夠改變病程的根治手段。弗里德賴(lài)希共濟失調（FRDA）與脊髓小腦性共濟失調（SCA）是其最常見(jiàn)的兩種亞型。
近年來(lái)，間充質(zhì)干細胞（MSC）療法因其旁分泌效應、免疫調節及神經(jīng)保護特性，正成為神經(jīng)修復領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。然而，這類(lèi)療法在HCA中的臨床應用仍處于早期探索階段，缺乏系統性的安全性與療效評估數據。
干細胞治療遺傳性小腦共濟失調：自體干細胞鞘內注射安全性與初步療效解讀
2026年7月10日，國際知名期刊?《Stem Cell Research & Therapy》?（Volume 17, article number 249）正式發(fā)表了一項由伊朗馬什哈德醫科大學(xué)團隊完成的I/IIa期臨床試驗。該研究系統評估了自體骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSC）單次鞘內注射治療HCA的安全性與初步療效[1]。
本文基于該試驗的完整數據，對研究設計、核心結果、臨床局限性及轉化意義進(jìn)行深度解讀，旨在幫助患者、家屬及臨床醫生更科學(xué)地理解這一前沿療法的真實(shí)面貌。
重要提示：本文僅為醫學(xué)前沿信息與學(xué)術(shù)觀(guān)點(diǎn)分享，不構成任何臨床診斷或治療建議。所有醫療決策都應在專(zhuān)業(yè)醫生指導下，結合患者個(gè)體情況作出。
一、核心事實(shí)速覽：研究關(guān)鍵數據一覽
二、研究背景：為什么HCA需要新的治療策略？
2.1 什么是遺傳性小腦共濟失調（HCA）？
遺傳性小腦共濟失調是一組高度異質(zhì)性的遺傳性疾病，以進(jìn)行性步態(tài)障礙、肢體共濟失調、構音障礙和眼球運動(dòng)異常為核心臨床表現。
- 弗里德賴(lài)希共濟失調（FRDA）?：最常見(jiàn)的常染色體隱性遺傳亞型，由FXN基因第一內含子GAA重復擴增導致弗拉塔辛蛋白缺乏，進(jìn)而引發(fā)線(xiàn)粒體鐵穩態(tài)失衡、自由基過(guò)度產(chǎn)生及氧化應激損傷。
- 脊髓小腦性共濟失調（SCA）?：以常染色體顯性遺傳為主，目前已發(fā)現超過(guò)30種臨床和遺傳學(xué)亞型，SCA1和SCA2是最常見(jiàn)的類(lèi)型。
目前，尚無(wú)任何療法能夠改變HCA的疾病進(jìn)展?，F有治療以對癥支持與康復訓練為主，患者運動(dòng)功能呈進(jìn)行性惡化，最終嚴重影響生活質(zhì)量。
2.2 為什么MSC療法可能有效？
盡管HCA在遺傳學(xué)上高度異質(zhì)，但小腦神經(jīng)元丟失的最終通路存在重疊，包括線(xiàn)粒體功能障礙、氧化應激、興奮性毒性及繼發(fā)性炎癥反應。這為靶向共同下游機制的干預提供了理論可能。
動(dòng)物實(shí)驗已證實(shí)，間充質(zhì)干細胞可通過(guò)以下機制發(fā)揮神經(jīng)保護作用：
- 旁分泌效應：分泌BDNF、GDNF、VEGF等神經(jīng)營(yíng)養因子
- 免疫調節：調節小膠質(zhì)細胞活化，抑制神經(jīng)炎癥
- 抗凋亡與抗氧化：抑制神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞凋亡，減輕氧化損傷
Chang等人的研究表明，人間充質(zhì)干細胞移植可遷移至SCA2轉基因小鼠的小腦白質(zhì)與皮質(zhì)，保護浦肯野細胞，延緩運動(dòng)功能惡化。這些臨床前發(fā)現為后續臨床試驗奠定了基礎。
2.3 本研究的定位
在此背景下，本項I/IIa期臨床試驗旨在系統評估自體BM-MSC單次鞘內注射在HCA患者中的安全性和初步療效，為后續大規模隨機對照試驗提供安全性基石與效應量參考。
三、研究方法：嚴謹但存在局限的早期探索
3.1 研究設計
本研究為單中心、單臂、開(kāi)放標簽、非隨機I/IIa期臨床試驗。研究在伊朗馬什哈德醫科大學(xué)Pastoor醫院進(jìn)行，時(shí)間跨度為2021年9月至2022年6月。
重要背景說(shuō)明：研究者在論文中坦誠披露，原注冊方案（IRCT20160809029275N3）本計劃包含對照組及多項額外評估指標。但由于資金不足及國際制裁相關(guān)的限制，部分計劃中的評估未能完成。因此，當前報告僅包含成功收集和分析的數據。這一局限性進(jìn)一步凸顯了在資源受限環(huán)境中開(kāi)展高質(zhì)量臨床研究的現實(shí)挑戰。
3.2 入組患者
共14例患者接受篩選，11例符合條件并簽署知情同意，其中1例在治療前因對研究方案/流程不滿(mǎn)意而撤回知情。最終10例患者完成治療并納入分析（男7例，女3例）（表1），平均年齡32歲（范圍19-43歲）。其中：FRDA：8例，SCA1：1例，SCA2：1例。圖1總結了這一過(guò)程，該圖展示了這項單臂、開(kāi)放標簽、非隨機I/IIa期臨床試驗的受試者流程。
自體骨髓間充質(zhì)干細胞鞘內注射治療遺傳性小腦共濟失調研究參與者流程圖
研究患者基線(xiàn)人口統計學(xué)和臨床特征數據表由于SCA樣本量過(guò)小，所有療效數據以合并形式呈現，未進(jìn)行亞型分層分析。
3.3 干預方案
細胞制備：從患者髂后上棘抽取約50mL骨髓血，經(jīng)Ficoll密度梯度離心分離單核細胞，體外擴增至第3代（P3）。細胞表征符合國際細胞治療學(xué)會(huì )（ISCT）標準。移植前細胞活力介于95%-98%。研究亦指出，使用含胎牛血清（FBS）的培養體系存在異種蛋白殘留的理論風(fēng)險，未來(lái)臨床應用中應優(yōu)先采用無(wú)血清培養系統。
給藥方式：在L3-L4水平行標準腰椎穿刺，將1×10?細胞/kg體重的BM-MSC懸浮于2mL生理鹽水中，緩慢鞘內注射（約2分鐘） 。
評估節點(diǎn)：干預前1個(gè)月（基線(xiàn)）、干預后第1、3、6個(gè)月。
3.4 評估指標
- 主要終點(diǎn)（安全性）?：不良事件、生命體征、肝功能（ALT/AST）、C反應蛋白（CRP）
- 次要終點(diǎn)（探索性療效與生物標志物）?：SARA評分（共濟失調評估與評定量表）、血清及腦脊液GAD-65抗體、IL-6、TNF-α、IL-10水平
四、研究結果：安全性良好，療效信號需謹慎解讀
4.1 安全性：無(wú)嚴重不良事件
這是本研究最可靠、最有價(jià)值的發(fā)現。
在整個(gè)給藥及6個(gè)月隨訪(fǎng)期間，未發(fā)生任何與治療相關(guān)的嚴重不良事件。
所有受試者生命體征平穩，注射前后肝酶（ALT、AST）及CRP水平未見(jiàn)有臨床意義的變化。全部10例治療受試者均完成6個(gè)月完整隨訪(fǎng)，無(wú)脫落病例。
- 一項涵蓋9項臨床試驗的系統分析確認了鞘內干細胞移植在神經(jīng)系統疾病中的安全性
- 7例SCA-3和MSA-C患者接受靜脈輸注異體脂肪MSC（1×10?/kg），同樣顯示安全耐受
- 16例基因組確診的SCA患者接受臍帶MSC靜脈和鞘內聯(lián)合輸注，12個(gè)月隨訪(fǎng)無(wú)移植相關(guān)嚴重不良事件
4.2 SARA評分：統計學(xué)顯著(zhù)改善，但臨床意義存疑
SARA評分是評估小腦共濟失調嚴重程度的核心臨床量表（評分范圍0-40分，分數越高越嚴重）。
在療效評估中，患者的SARA評分表現出顯著(zhù)的短期改善?；€(xiàn)（第-1個(gè)月）時(shí)的平均評分為14.9±2.1，而在接受BM-MSC治療后第六個(gè)月，該評分顯著(zhù)降低至10.36±1.94（P=0.002），表明在6個(gè)月的隨訪(fǎng)期內，患者的共濟失調癥狀在統計學(xué)上有了明顯的好轉。（圖5）展示了基線(xiàn)以及接受BM-MSC治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月的SARA評分。
| 評估節點(diǎn) | SARA評分（均值±SEM） | 與基線(xiàn)比較 |
|---|---|---|
| 基線(xiàn)（干預前1個(gè)月） | 14.9 ± 2.1 | — |
| 第1個(gè)月 | — | — |
| 第3個(gè)月 | — | — |
| 第6個(gè)月 | 10.36 ± 1.94 | P = 0.002 |
SARA評分在6個(gè)月隨訪(fǎng)期內顯著(zhù)下降。
然而，研究者明確強調，需從以下角度謹慎解讀這一數據：
第一，統計顯著(zhù)性不等于臨床意義。 雖然P=0.002具有統計學(xué)顯著(zhù)性，但臨床意義上的獲益通常要求SARA評分有更大的變化幅度。有研究將SARA評分的最小臨床重要差異（MCID） 定義為1.5分。本研究觀(guān)察到的4.54分下降（從14.9到10.36）雖然超過(guò)了這一閾值，但由于缺乏對照組，無(wú)法排除自然波動(dòng)、預期效應或學(xué)習效應的影響。目前關(guān)于SARA MCID的界定仍在學(xué)術(shù)討論中，尚無(wú)統一標準。
第二，存在“天花板效應”。 討論中特別提到，例如參與者1的基線(xiàn)SARA評分僅為2分，較低的初始分數本身就限制了檢測可測量改善的能力——輕度共濟失調患者的改善可能被低估。
第三，疾病異質(zhì)性問(wèn)題。 本研究以FRDA患者為主（8/10例），僅含2例SCA患者。由于FRDA與SCA在遺傳背景、病理生理和疾病進(jìn)展上差異巨大，所有結果以匯總形式呈現，外推時(shí)需極度謹慎。
4.3 GAD-65抗體：一例特殊患者的顯著(zhù)變化
谷氨酸脫羧酶65（GAD-65）抗體是神經(jīng)系統自身免疫性疾病的標志物之一。
- 絕大多數患者：如圖6A所示，血清和腦脊液GAD-65水平在所有測量周期內始終保持在正常范圍內（血清<5 IU/mL，腦脊液<2 IU/mL）
- 特殊患者P2：基線(xiàn)血清GAD-65高達814 IU/mL，腦脊液高達781 IU/mL，在治療后第3個(gè)月和第6個(gè)月均恢復至正常范圍
血清和腦脊液GAD-65抗體水平變化圖研究者強調，這一現象雖然引人注目，但不能確立因果關(guān)系。由于樣本量有限、疾病異質(zhì)性大，且遺傳性共濟失調患者的基線(xiàn)炎癥狀態(tài)本就接近正常，這一發(fā)現僅具探索性和假設提示意義。
4.4 細胞因子：部分炎癥指標的變化趨勢
IL-6水平：圖7A顯示，在研究的前三個(gè)月內，骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）移植后血清中IL-6細胞因子的水平顯著(zhù)下降。具體而言，與移植前一個(gè)月（4.51±0.51）相比，第三個(gè)月觀(guān)察到的下降（3.25±0.41）具有統計學(xué)意義（P=0.03）。雖然在第六個(gè)月該細胞因子水平有所回升（4.57±0.39），但差異無(wú)統計學(xué)意義（P=0.83）。
血清和腦脊液IL-6細胞因子變化趨勢圖此外，研究期間患者腦脊液中該細胞因子的含量略有下降。然而，與第-1個(gè)月（4.15±0.54）相比，第6個(gè)月（4.84±0.45）觀(guān)察到該細胞因子含量有所增加，但這種增加不具有統計學(xué)意義（P=0.27）（圖7B）。
TNF-α水平：如圖8A所示，血清中TNF-α細胞因子的水平在最初三個(gè)月呈下降趨勢，并在第六個(gè)月恢復至基線(xiàn)水平。然而，與干預前水平相比，這些變化均無(wú)統計學(xué)意義。此外，患者腦脊液中該細胞因子的濃度在整個(gè)研究期間也呈下降趨勢。具體而言，與干預前（6.35±0.67）相比，第一個(gè)月（3.23±0.54，P=0.002）和第三個(gè)月（3.34±0.41，P= 0.002）的下降具有統計學(xué)意義（圖8B）。
血清和腦脊液TNF-α細胞因子變化趨勢圖IL-10水平：根據圖9A所示，與移植前（2.87±0.21）相比，移植后第1個(gè)月（6.51±0.59，P<0.0001）、第3個(gè)月（6.81±0.48，P<0.0001）和第6個(gè)月（4.63±0.25，P=0.002）血清中IL-10細胞因子的水平顯著(zhù)升高。然而，在整個(gè)移植期間，患者腦脊液中該細胞因子的含量未觀(guān)察到統計學(xué)意義上的顯著(zhù)變化（圖9B）。
血清和腦脊液IL-10細胞因子變化趨勢圖這些變化與間充質(zhì)干細胞的免疫調節特性一致（抑制促炎因子IL-6/TNF-α，上調抗炎因子IL-10）。
但研究者再次強調：遺傳性共濟失調本質(zhì)上是基因缺陷導致的原發(fā)性神經(jīng)退行性疾病，炎癥為繼發(fā)性局灶反應，通常不引起外周系統性炎癥標志物的升高。因此，這些細胞因子變化僅屬探索性和假設生成性，尚不能確立中樞神經(jīng)系統局部的直接作用機制。
五、核心局限性：為什么這項研究不能作為療效的最終證據？
研究者在本論文中展現了高度的學(xué)術(shù)誠實(shí)，明確列出了以下關(guān)鍵局限性：
“本研究的發(fā)現支持了自體BM-MSC單次鞘內注射在這一小規模HCA隊列中的短期安全性和耐受性。研究提供了可能的臨床和生物標志物變化的初步信號；然而，由于非對照設計、小樣本量、疾病異質(zhì)性和短隨訪(fǎng)期，療效尚無(wú)法確立。需要更大規模的隨機對照試驗來(lái)驗證這些探索性發(fā)現?！?/p>
六、臨床意義與未來(lái)方向
6.1 本研究的價(jià)值在哪里？
盡管存在顯著(zhù)局限性，本研究的價(jià)值不容忽視：
- 第一，提供了可靠的安全性基石。 在10例HCA患者中未發(fā)生嚴重不良事件，為后續研究提供了重要的安全性參考。
- 第二，提供了效應量參考。 SARA評分的變化幅度（4.54分）和細胞因子的變化趨勢，可為未來(lái)隨機對照試驗的樣本量計算和終點(diǎn)選擇提供依據。
- 第三，提示了潛在的生物標志物方向。P2患者的GAD-65抗體顯著(zhù)下降及細胞因子譜變化，值得在更大樣本中進(jìn)一步驗證。
6.2 未來(lái)研究的方向
- 開(kāi)展隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，以確證療效
- 增加樣本量，并進(jìn)行FRDA與SCA的亞型分層分析
- 延長(cháng)隨訪(fǎng)期至12個(gè)月或更長(cháng)，評估療效持續性
- 納入影像學(xué)終點(diǎn)（如MRI小腦體積測量、彌散張量成像）
- 探索異體來(lái)源MSC（如臍帶MSC）的可行性，規避自體MSC隨供體年齡增長(cháng)而再生潛能下降的問(wèn)題
- 采用無(wú)血清培養體系，降低異種蛋白免疫原性風(fēng)險
值得關(guān)注的是，2026年波蘭已啟動(dòng)全球首個(gè)神經(jīng)誘導間充質(zhì)干細胞治療SCA的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗（NEURO-SCP研究），計劃入組90名患者，隨訪(fǎng)92周。這一研究的推進(jìn)，標志著(zhù)該領(lǐng)域正從“探索性”邁向“驗證性”階段。
七、關(guān)于干細胞治療遺傳性小腦共濟失調，患者最關(guān)心的6個(gè)問(wèn)題（FAQ）
八、結語(yǔ)
這項發(fā)表于《Stem Cell Research & Therapy》的I/IIa期臨床試驗，為自體骨髓間充質(zhì)干細胞鞘內注射治療遺傳性小腦共濟失調提供了重要的安全性證據和初步療效信號。
然而，正如研究者坦誠指出的，這項研究的意義在于“假設生成”而非“假設驗證” ——它為后續大規模隨機對照試驗的設計提供了安全性基石與效應量參考。
對于患者和家屬而言，保持理性期待至關(guān)重要。干細胞治療HCA的道路還很長(cháng)，從“安全”到“有效”、從“有效”到“可及”，每一步都需要更多高質(zhì)量的證據來(lái)支撐?？茖W(xué)的進(jìn)步，從來(lái)不是一蹴而就的。
參考資料：
[1] Moghaddam, A.S., Tavakol-Afshari, J., Farkhad, N.K. et al. Safety and preliminary efficacy of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in hereditary cerebellar ataxia: phase I/IIa clinical trial. Stem Cell Res Ther 17, 249 (2026). https://doi.org/10.1186/s13287-026-05163-6
免責聲明：
- 本文旨在傳遞醫學(xué)前沿信息和學(xué)術(shù)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何醫療建議、診斷或治療方案推薦。
- 文中所提及的干細胞療法目前在全球范圍內仍處于臨床試驗階段，尚未成為臨床常規治療，且不屬于國家醫保報銷(xiāo)范圍。
- 所有醫療決策都應在具備資質(zhì)的專(zhuān)業(yè)醫師指導下，結合患者完整的病史、影像學(xué)資料及身體狀況，進(jìn)行多學(xué)科綜合評估后作出。
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