作者：杭吉干細胞科技 醫學(xué)編輯團隊

• 內容聲明：本文基于Research Square預印本平臺發(fā)表的臨床研究摘要及相關(guān)公開(kāi)文獻撰寫(xiě)，僅供科普參考，不構成任何臨床診療建議。
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核心速讀：卵巢早衰（POF）是40歲以下女性發(fā)生的難逆性疾病，以閉經(jīng)、低雌激素、高促性腺激素及卵泡發(fā)育障礙為特征，嚴重損害生育能力與身心健康。2026年，一項發(fā)表于Research Square的Ⅰ期臨床試驗，納入10例POF患者，予單側體外卵巢激活（IVA）聯(lián)合局部華通氏膠間充質(zhì)干細胞（WJ-MSC）注射，隨訪(fǎng)12個(gè)月^[1]。

結果顯示：治療耐受良好，無(wú)不良事件報告；8例完成隨訪(fǎng)者中6例恢復規律月經(jīng)（P=0.002），卵泡刺激素（FSH）短期顯著(zhù)下降（3個(gè)月，P=0.024），更年期癥狀減輕（P=0.031），子宮內膜增厚?？姑缋帐瞎芗に兀ˋMH）與雌二醇（E2）變化未達統計學(xué)意義。初步數據提示聯(lián)合療法有助于支持卵巢組織并激活殘余卵泡活性，但療效需更大規模、嚴格對照的隊列研究驗證。

干細胞聯(lián)合卵巢激活治療：10例卵巢早衰患者中6例恢復月經(jīng)，一年隨訪(fǎng)證實(shí)安全

一、引言：卵巢早衰的治療困境與再生醫學(xué)的機遇

卵巢早衰（POF）?，亦稱(chēng)早發(fā)性卵巢功能不全（POI）?，是指女性40歲前出現卵巢功能衰退，表現為閉經(jīng)、雌激素水平低落、促性腺激素反常升高及卵泡發(fā)育停滯。該病不僅剝奪患者的生育機會(huì )，更對心理認同與生活質(zhì)量造成嚴重沖擊。

其病因譜系寬泛，涉及遺傳異常、自身免疫紊亂、醫源性損傷（放化療）及環(huán)境行為因素（吸煙、過(guò)量飲酒）。近年來(lái)，POI的發(fā)病率逐漸上升且呈現年輕化趨勢。目前臨床上主要采取對癥治療，尚無(wú)確切方法完全恢復卵巢功能。

常規激素替代療法（HRT）雖可緩解低雌激素癥狀，但難以恢復自然排卵與妊娠，長(cháng)期使用還存在子宮內膜病變、乳腺癌及血栓栓塞等風(fēng)險。輔助生殖技術(shù)對卵泡耗竭者捉襟見(jiàn)肘，供卵或胚胎捐贈面臨供源緊缺、倫理復雜等重重障礙。更關(guān)鍵的是，現有干預多聚焦全身激素水平的“補充”，卻忽略了卵巢局部的組織病理改變——尤其是纖維化微環(huán)境對卵泡存活與發(fā)育的遏制。

再生醫學(xué)的崛起為POF治療打開(kāi)了新窗口。間充質(zhì)干細胞（MSCs） 因其多向分化潛能、免疫調節活性與組織修復能力備受矚目。研究表明，MSCs可通過(guò)調控纖維化相關(guān)因子發(fā)揮抗纖維化效應，同時(shí)調節免疫微環(huán)境。

動(dòng)物實(shí)驗已證實(shí)，將臍帶華通氏膠來(lái)源的間充質(zhì)干細胞（WJ-MSC） 移植至化療誘導的POF小鼠模型，可降低血清FSH、升高AMH、恢復排卵并促進(jìn)血管生成。WJ-MSC因增殖能力強、免疫原性低、無(wú)致瘤性、采集無(wú)創(chuàng )且倫理爭議少，被公認為理想的細胞源。

然而，單純干細胞移植或許不足以激活長(cháng)期休眠的原始卵泡。體外卵巢激活（IVA）技術(shù)通過(guò)取出一小部分卵巢組織，離體干預Hippo信號通路并調節PTEN/PI3K/AKT/FOXO3級聯(lián)反應，可促進(jìn)原始卵泡啟動(dòng)生長(cháng)。鑒于WJ-MSC的抗纖維化、免疫調節作用與IVA的卵泡激活機制具有鮮明互補性，兩者聯(lián)合有望協(xié)同改善POF患者的卵巢功能（圖2）。

二、材料與方法

2.1 研究設計

本研究為Ⅰ期臨床試驗，于2021年11月14日在伊朗臨床試驗注冊中心注冊（IRCT20211021052828N1），經(jīng)吉蘭醫科大學(xué)倫理委員會(huì )批準（IR.GUMS.REC.1400.325）。2021年11月至2022年8月在拉什特市梅爾不孕癥研究所篩選18例18~40歲POF患者，最終入組10例。

納入標準：正常核型46，XX、雙側卵巢存在、子宮解剖正常、血清TSH正常、繼發(fā)性閉經(jīng)至少6個(gè)月、AMH＜0.42 ng/mL，且FSH水平至少間隔4~6周兩次檢測均＞25 IU/L，和/或既往因卵巢低反應導致ART失敗。

排除標準：甲狀腺功能異常、既往免疫系統疾病史、1/2型糖尿病、心臟病、肝病、腎病、廣泛性子宮內膜異位癥、哺乳期、生殖系統或乳腺疾??；癌癥、嚴重精神障礙、35歲以上吸煙、未控制的高血壓及不規律使用激素類(lèi)藥物。

2.2 干細胞制備與質(zhì)控

臍帶組織取自簽署知情同意的捐獻者，經(jīng)篩查確認HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、弓形蟲(chóng)及剖宮產(chǎn)RPR檢測均為陰性。

WJ-MSC分離擴增在GMP條件下進(jìn)行：臍帶標本用DPBS沖洗三次，去除血管后解剖華通氏膠成約2~3mm碎片，用0.5U/mL IV型膠原酶在37°C消化1小時(shí)，酶解后400×g離心5分鐘，沉淀重懸于含10%FBS的DMEM中培養。

第3代經(jīng)流式鑒定陽(yáng)性標志物CD105、CD73、CD90及陰性造血標志物CD45、CD34以確認MSC表型。放行前嚴格完成全套質(zhì)控：無(wú)菌檢測、支原體檢測、內毒素檢測、革蘭氏染色、核型分析和細胞活力評估。

2.3 手術(shù)操作與治療方案

所有患者接受IVA技術(shù)：通過(guò)腹腔鏡切除左側卵巢皮質(zhì)1×1cm組織塊，切成約1×1mm小碎片，經(jīng)導管移植到相應卵巢并縫合固定。同時(shí)，在P3代時(shí)將10×10?個(gè)WJ-MSC與碎片一起注入左側卵巢；右側卵巢僅作為注射部位的假手術(shù)對照（用于安全性評估）。

移植后隨訪(fǎng)長(cháng)達12個(gè)月，監測時(shí)間點(diǎn)涵蓋治療后24小時(shí)內、1周、2周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月。

2.4 研究終點(diǎn)

主要終點(diǎn)：（1）治療后各時(shí)間點(diǎn)監測潛在副作用；（2）12個(gè)月隨訪(fǎng)期內月經(jīng)恢復情況。

次要終點(diǎn)：（1）治療后第3個(gè)月和第6個(gè)月血清AMH、FSH、E2水平變化及子宮內膜厚度；（2）12個(gè)月內更年期癥狀控制情況。

三、結果

3.1 患者特征

共有10例患者符合納入和排除標準參與研究，其中2例患者拒絕繼續治療。接受MSC治療時(shí)的中位年齡為65.5個(gè)月（范圍：2–204），中位體重為27.0 kg（范圍：5–56）。6例中有5例存在合并癥。表1總結了參與者的基本人口統計學(xué)和臨床特征。

3.2 主要結果：安全性與月經(jīng)恢復

安全性（達標） ：治療在短期及長(cháng)達12個(gè)月的隨訪(fǎng)中均展現出極佳的安全性，所有受試者均未出現任何與治療相關(guān)的不良事件、臨床意義副作用或延遲并發(fā)癥。

月經(jīng)恢復（主要療效陽(yáng)性）?：在8例患者中，6例在12個(gè)月隨訪(fǎng)期內持續保持規律月經(jīng)，較基線(xiàn)有統計學(xué)意義的顯著(zhù)改善（P = 0.002）。值得注意的是，隨訪(fǎng)期間有4例患者接受了IVF，但本研究未報告妊娠率及活產(chǎn)率（因主要目的非生育結局）(圖4）。

3.3 次要結果：激素水平、子宮內膜與更年期癥狀

抗苗勒氏管激素（AMH）：治療前與治療后3個(gè)月、6個(gè)月相比，無(wú)顯著(zhù)差異（P=0.217），即卵巢儲備標志物未出現統計學(xué)變化（圖5）。

卵泡刺激素（FSH）：整體不同時(shí)間點(diǎn)均值無(wú)顯著(zhù)差異（P= 0.119）。但事后兩兩比較顯示：治療前與治療后3個(gè)月有顯著(zhù)差異（P=0.024，提示短期下降），而與治療后6個(gè)月無(wú)顯著(zhù)差異（P= 0.346，提示效果未持續）。

血清LH水平：不同時(shí)間點(diǎn)均值有顯著(zhù)差異（P=0.013），且基線(xiàn)與治療后3個(gè)月、6個(gè)月均存在顯著(zhù)差異（圖7）。

血清雌二醇水平：不同時(shí)間點(diǎn)均值無(wú)顯著(zhù)差異（P=0.119），且治療前與治療后3個(gè)月、6個(gè)月兩兩比較均無(wú)顯著(zhù)差異（圖8）。

子宮內膜厚度：在基線(xiàn)以及治療后3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，通過(guò)經(jīng)陰道超聲檢查評估子宮內膜厚度。統計分析顯示，三個(gè)評估時(shí)間點(diǎn)的平均子宮內膜厚度均顯著(zhù)增加（P = 0.007）（圖10）。觀(guān)察到的子宮內膜厚度增加表明子宮內膜再生改善，并且與卵巢激素活性的恢復相一致，后者表現為規律月經(jīng)周期的恢復。這些發(fā)現提示，該干預措施可能有助于子宮內膜功能的恢復和生殖內分泌功能的正?；▓D8）。

更年期癥狀：在整個(gè)隨訪(fǎng)期間，對更年期癥狀（包括潮熱、失眠、情緒障礙、陰道干澀和性欲減退）進(jìn)行了評估。6名患者的這些癥狀總體嚴重程度顯著(zhù)降低，并在 6 個(gè)月的隨訪(fǎng)期內保持穩定（P=0.031）（圖
9）。這些結果表明，治療后更年期癥狀得到持續改善。如前所述，干預后持續進(jìn)行了一年的癥狀評估。然而，為了確保數據呈現的一致性并便于比較所有結果指標，圖表分析僅納入了最初六個(gè)月的結果（圖9）。

指標	結果	統計學(xué)意義
AMH	治療前與治療后3個(gè)月、6個(gè)月無(wú)顯著(zhù)差異	P=0.217
FSH	整體無(wú)顯著(zhù)差異；3個(gè)月時(shí)短期顯著(zhù)下降	整體P=0.119；3個(gè)月P=0.024
LH	不同時(shí)間點(diǎn)均值有顯著(zhù)差異	P=0.013
E2	無(wú)顯著(zhù)差異	P=0.119
子宮內膜厚度	三個(gè)評估時(shí)間點(diǎn)均顯著(zhù)增加	P=0.007
更年期癥狀	總體嚴重程度顯著(zhù)降低，6個(gè)月隨訪(fǎng)期內保持穩定	P=0.031

數據呈現說(shuō)明：盡管安全性和癥狀評估實(shí)際隨訪(fǎng)了長(cháng)達一年，但為了統一對比所有指標，圖表的統計分析數據僅納入了最初6個(gè)月的結果（月經(jīng)恢復除外，其評估了12個(gè)月）。

一句話(huà)總結：該療法安全性良好，能顯著(zhù)恢復月經(jīng)周期、增加內膜厚度并改善更年期癥狀，但對AMH、E2無(wú)顯著(zhù)影響，FSH僅有短期（3個(gè)月）改善而6個(gè)月時(shí)失效，提示對卵巢儲備功能的深層改善有限。

四、討論

4.1 聯(lián)合治療的科學(xué)原理

本研究的聯(lián)合治療策略（IVA+WJ-MSC）基于POF的多因素病理特征（卵泡耗竭、纖維化、顆粒細胞功能障礙）。一方面，IVA可通過(guò)調節Hippo信號通路重新激活卵巢內殘留的休眠卵泡；另一方面，由于單純激活纖維化卵巢內的休眠卵泡效果有限，因此聯(lián)合了WJ-MSC。

其核心協(xié)同機制在于干細胞的旁分泌效應——通過(guò)分泌生物活性因子來(lái)改善受損的卵巢微環(huán)境（抗纖維化、促血管生成、調節免疫），為激活的卵泡提供存活和生長(cháng)的支持。

4.2 安全性與月經(jīng)恢復的意義

安全性方面：本研究最重要的成果是證實(shí)了極佳的安全性。在長(cháng)達一年的隨訪(fǎng)中，未觀(guān)察到移植物抗宿主?。℅vHD）、腫瘤發(fā)生或嚴重免疫事件，這與WJ-MSCs低免疫原性及其固有的免疫調節/抗炎特性相符，支持了異體移植的可行性。

月經(jīng)恢復方面：討論認為這是卵巢部分恢復最可靠的指標。研究中6/8的患者在為期一年的隨訪(fǎng)中恢復了規律月經(jīng)，且更年期癥狀改善持續長(cháng)達一年，子宮內膜厚度也接近生理正常值。這一結果與既往骨髓間充質(zhì)干細胞、脂肪干細胞治療POF的臨床研究結論一致。

4.3 激素指標結果的解釋

針對激素指標中出現的非顯著(zhù)性或矛盾性數據，研究從以下維度進(jìn)行了解釋?zhuān)?/p>

• FSH：盡管整體各時(shí)間點(diǎn)無(wú)顯著(zhù)差異，但恢復月經(jīng)的患者呈進(jìn)行性下降。群體統計不顯著(zhù)是因為一名患者在6個(gè)月時(shí)FSH異常升高嚴重影響了小樣本的平均值，凸顯了嚴格篩選患者（病程和亞型）的重要性。
• E2和LH：E2雖無(wú)持續顯著(zhù)差異，但3個(gè)月時(shí)有早期改善跡象；而LH水平較基線(xiàn)顯著(zhù)降低并持續至6個(gè)月，被解讀為?“內分泌反應性改善的早期指標”?。
• AMH：未出現統計學(xué)顯著(zhù)變化。這是因為AMH本質(zhì)上是卵巢?“儲備”總量指標而非“功能恢復”標志，在嚴重卵巢儲備下降的患者中，輕微的波動(dòng)不代表排卵功能或卵母細胞質(zhì)量的真正改善。

4.4 核心局限性

研究團隊坦承了本研究的局限：樣本量小導致的統計效能不足、缺乏對照組（無(wú)法歸因因果關(guān)系）、以及隨訪(fǎng)時(shí)間有限。絕大多數激素未達顯著(zhù)差異，主要歸因于樣本量有限。研究建議未來(lái)需調整細胞劑量或給藥頻率，并在更大規模、隨訪(fǎng)更長(cháng)的隨機對照試驗中加以驗證。

五、結論與展望

本項Ⅰ期臨床試驗提供的初步證據表明，華通氏膠間充質(zhì)干細胞移植聯(lián)合體外卵巢激活，對卵巢早衰患者而言是一種安全且可能有效的治療方法。研究期間未發(fā)生治療相關(guān)不良事件，支持該療法的安全性與耐受性。相當比例受試者恢復規律月經(jīng)周期，更年期癥狀緩解，內分泌指標與子宮內膜厚度均有改善。

盡管AMH與E2水平變化未達統計學(xué)意義，但觀(guān)察到的方向性變化可能反映微妙的生物活性，提示潛在治療效果值得進(jìn)一步探究?？傮w而言，這些發(fā)現支持以下假設：將再生細胞療法與卵巢激活策略相結合，可能增強卵巢功能，為POF/POI女性提供一條新的治療途徑。

未來(lái)需優(yōu)化治療方案以改善臨床療效，包括完善患者選擇標準、調整WJ-MSC劑量與給藥時(shí)間、規范IVA手術(shù)流程。此外，開(kāi)展更大規模、多中心、更長(cháng)隨訪(fǎng)期的隨機對照試驗，對于驗證療效、評估生殖結局和確定長(cháng)期安全性至關(guān)重要。

六、國內相關(guān)臨床進(jìn)展

近年來(lái)，我國在干細胞治療卵巢早衰領(lǐng)域也取得了重要進(jìn)展：

武漢同濟醫院：2026年7月，華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院附屬同濟醫院完成國內首例獲得國家藥監局IND批準的臍帶間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰臨床研究。38歲患者羅慧接受治療后，卵巢衰老癥狀得到緩解，復查各項指標良好。相關(guān)成果發(fā)表于?《自然·衰老》（Nature Aging）?等國際頂級期刊。

南京鼓樓醫院：南京醫科大學(xué)南京鼓樓醫院發(fā)表了一項重磅研究成果，證實(shí)臍帶間充質(zhì)干細胞可改善卵巢功能不全（POI）女性在試管嬰兒（IVF）或卵胞漿內單精子注射（ICSI）治療過(guò)程中的卵巢功能。該研究納入71例POI患者（43例UC-MSC組，28例對照組），結果顯示UC-MSC組竇卵泡計數（AFC）顯著(zhù)高于對照組（3.86 ± 2.93 vs. 2.39 ± 1.66, p=0.019），獲卵數也顯著(zhù)增加（1.88 ± 1.00 vs. 1.39 ± 1.13, p=0.034）。該成果發(fā)表于國際權威期刊?《Stem Cell Research & Therapy》?。

博品生物與北醫三院：博品生物與北京大學(xué)第三醫院合作申報的“評價(jià)同種異體脂肪間充質(zhì)干細胞（hADSCs）治療早發(fā)性卵巢功能不全的安全性、耐受性以及臨床有效性的臨床研究”項目，已成功通過(guò)國家衛健委備案，由中國工程院院士喬杰擔任主要研究者（PI）。其作用機制利用干細胞的旁分泌效應與免疫調節功能，旨在實(shí)現抑制卵巢顆粒細胞凋亡、改善卵巢局部微環(huán)境、促進(jìn)血管生成等三重修復目標。

常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

參考資料

[1] Research Square. Wharton’s jelly mesenchymal stem cell transplantation combined with in vitro activation in premature ovarian failure patients: a phase I clinical trial. 2026. https://www.researchsquare.com/article/rs-10330446/v1

[2] 干細胞治療早發(fā)性卵巢功能不全臨床研究進(jìn)展[J]. 浙江大學(xué)學(xué)報(醫學(xué)版), 2025(6): 754-763.

[3] 劉艷艷, 馬園園, 黃向華, 張敬坤. 不同來(lái)源間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰的機制[J]. 中國組織工程研究, 2025, 29(13): 2764-2773.

[4] 武漢同濟醫院：臍帶間充質(zhì)干細胞治療卵巢早衰有潛力. 人民日報健康客戶(hù)端, 2026-07-23.

[5] 博品生物與北醫三院合作開(kāi)展評價(jià)同種異體脂肪間充質(zhì)干細胞治療早發(fā)性卵巢功能不全的臨床研究項目正式啟動(dòng). 2026-06-15.

[6] Transplantation of UC-MSCs in ovary improves ovarian function and intermediate outcomes in IVF/ICSI cycles of POI patients: a clinical cohort study[J]. Stem Cell Research & Therapy, 2025.

[7] 臍帶間充質(zhì)干細胞治療造血干細胞移植術(shù)后卵巢早衰的研究進(jìn)展[J]. 中華細胞與干細胞雜志, 2025.

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