慢性阻塞性肺病 (COPD)、癌癥、肺纖維化和肺炎等肺部疾病是歐洲最常見(jiàn)的肺部疾病。這些疾病會(huì )導致嚴重的、長(cháng)期的疾病并最終導致死亡，這意味著(zhù)住院時(shí)間長(cháng)、痛苦和費用高。對肺干細胞的研究有助于了解這些疾病的發(fā)生，并有助于開(kāi)發(fā)以減少痛苦和成本為目標的治療方法。

關(guān)于肺部疾病我們知道什么？

許多慢性肺部疾病，例如COPD和纖維化，都是由構成肺部的細胞發(fā)生變化引起的。肺中重要的細胞群是干細胞群。在健康人體內，肺干細胞的工作是維持正常的肺結構。當它們收到特定提示時(shí)，干細胞會(huì )通過(guò)分裂來(lái)替代舊的或受損的更專(zhuān)業(yè)的肺細胞。在慢性肺部疾病中，這個(gè)過(guò)程可能會(huì )出錯，導致長(cháng)期呼吸困難并最終導致死亡。

肺炎是另一種死亡率很高的肺部疾病，尤其是在老年人中。肺炎通常由肺部感染引發(fā)，也可能由流感或 COVID-19引起。嚴重的肺炎用機械通氣治療，這本身會(huì )導致肺損傷。肺應該能夠通過(guò)激活干細胞來(lái)制造新的健康肺組織來(lái)修復通氣造成的損傷。然而，當損傷太嚴重時(shí)，修復過(guò)程無(wú)法正常進(jìn)行，并且可能發(fā)生纖維化（當健康細胞被疤痕組織取代時(shí)）。

更好地了解肺部干細胞如何幫助修復損傷，以及慢性肺部疾病和嚴重感染中干細胞行為如何改變，對于尋找新療法至關(guān)重要。

關(guān)于干細胞治療肺部疾病其研究人員在研究什么？

大多數針對肺干細胞的研究都是在小鼠或人體組織中進(jìn)行的。我們可以從捐贈的人體組織中分離出肺干細胞，并將它們培養成類(lèi)似于微型器官的“類(lèi)器官培養物”。這種方法允許研究人員改變干細胞收到的指令并觀(guān)察會(huì )發(fā)生什么。例如，研究人員可以將健康干細胞與患者干細胞進(jìn)行比較。類(lèi)器官培養也可以作為藥物篩選模型，甚至可以作為患者精準醫療的基礎。這樣干細胞有朝一日可能被用于治療肺部疾病。

在不同類(lèi)型的研究中，現代遺傳工具可用于“糾正”致病的不健康基因。一個(gè)很好的例子是糾正囊性纖維化中不健康的CFTR基因版本。到目前為止，這些基因校正只在實(shí)驗室培養的細胞上進(jìn)行過(guò)，但科學(xué)家們正在積極研究在患者肺部進(jìn)行相同改變的方法。

肺中的干細胞

我們的肺部努力工作。在平均一生中，人的肺部呼吸20-4000萬(wàn)次，每天吸入7000到10,000升的氣流。哺乳動(dòng)物的肺由兩個(gè)不同的區域組成：

1. 導氣管，包括氣管、支氣管和細支氣管。

2. 氣體交換區，或肺泡腔。

科學(xué)家們發(fā)現，這些區域每個(gè)都含有獨特類(lèi)型的干細胞。在正常的肺中，每個(gè)區域都存在許多干細胞。這些細胞分裂以替換舊的或受損的肺細胞，從而保持肺部健康。干細胞包括氣管基底細胞、細支氣管分泌細胞（稱(chēng)為俱樂(lè )部細胞）和肺泡2型細胞。這些干細胞的分裂被認為足以在整個(gè)正常的成年生活中更新肺部結構。

在肺部疾病中，這些過(guò)程發(fā)生了改變，因此受損后產(chǎn)生的功能細胞較少。這意味著(zhù)肺部為患者身體提供氧氣的能力會(huì )隨著(zhù)時(shí)間的推移而下降，從而導致疾病并最終導致死亡。

例如，慢性肺部疾?。ㄈ鏑OPD）患者的肺部氣道和肺泡會(huì )發(fā)生變化，尤其是在接觸香煙煙霧后。COPD患者的大氣道表現出基底細胞增生（基底細胞數量增加）、纖毛細胞丟失和分泌粘液的杯狀細胞數量增加。在COPD肺的肺泡中，I型肺泡細胞較少。在健康的肺中，II型肺泡細胞可以產(chǎn)生I型細胞，盡管這個(gè)過(guò)程在COPD肺中仍然發(fā)生，但它不再有效。干細胞周?chē)沫h(huán)境也會(huì )隨著(zhù)疾病發(fā)生變化。在COPD肺泡中發(fā)現了更多活化的巨噬細胞和成纖維細胞，這些周?chē)毎梢蕴峁└淖兏杉毎袨榈男盘枴?/p>

一些干細胞有助于肺部的初始發(fā)育，而其他干細胞則有助于在整個(gè)生命過(guò)程中修復和再生肺部。干細胞的問(wèn)題會(huì )導致肺部疾病。在小鼠肺中，已發(fā)現位于導氣管中的稀有干細胞。為了應對嚴重的損傷（例如流感感染），這些罕見(jiàn)的干細胞可以分裂并產(chǎn)生新的細胞，這些細胞有助于氣道和氣體交換區域。這些細胞也在實(shí)驗室中生長(cháng)，并用于治療受傷的小鼠肺部。然而，尚不清楚這些稀有干細胞在人類(lèi)肺部是否重要。

干細胞治療慢性阻塞性肺病的機制是什么？

√細胞替代作用

間充質(zhì)干細胞可分化成肺實(shí)質(zhì)細胞，替代那些因炎癥而受損的肺部細胞，幫助恢復正常的呼吸功能。

√抑炎作用

研究表明，間充質(zhì)干細胞與巨噬細胞可相互作用抑制調節炎癥反應。會(huì )降低肺部促炎細胞因子IL-1β的分泌水平，抑制炎癥信號通路，使得肺部炎癥反應大幅減輕，進(jìn)而減少炎癥對于肺部細胞的傷害。

√旁分泌作用

間充質(zhì)干細胞可以誘導生長(cháng)因子的分泌，如HGF、EGF和SLPI蛋白等等。而這些生長(cháng)因子可以修復肺部受損的肺部細胞，保護肺部細胞免受損傷，防止病情的進(jìn)一步惡化。

√免疫調節作用

間充質(zhì)干細胞可通過(guò)降低樹(shù)突狀細胞相關(guān)的遷移因子的表達來(lái)抑制樹(shù)突狀細胞的遷移，從而通過(guò)旁分泌作用于T細胞來(lái)進(jìn)行免疫調節。

目前研究干細胞治療肺病的進(jìn)展

目前的研究主要集中在我們如何無(wú)限期地培養肺部的不同干細胞。這通常發(fā)生在類(lèi)器官（微型器官）培養物中，這種培養物特別適合在實(shí)驗室中生長(cháng)行為類(lèi)似于體內細胞的細胞。這些培養物被用于疾病建模和藥物篩選，以嘗試確定新的疾病治療方法。

在全肺和全身的背景下測試新藥仍然需要動(dòng)物實(shí)驗。

捐贈的患者材料用于類(lèi)器官培養，以進(jìn)一步識別健康肺和患病肺之間對某些干細胞行為線(xiàn)索的反應差異，以及我們如何操縱這一點(diǎn)。世界各地的許多實(shí)驗室都在努力改進(jìn)將肺癌培養成類(lèi)器官的方法。這將允許對肺癌進(jìn)行類(lèi)似的實(shí)驗——操縱干細胞行為線(xiàn)索或藥物篩選。

正在開(kāi)發(fā)新的方法來(lái)在人類(lèi)細胞中“基因校正”（修復受損基因）。這些方法在實(shí)驗室中運作良好，有一天可能會(huì )產(chǎn)生一種新型的個(gè)性化藥物，這種藥物可能會(huì )治愈基因導致某些肺部疾病的人。目前正在進(jìn)行大量研究，以了解如何安全地改變患者的DNA，或者如何安全地為患者提供具有改變的DNA的新肺干細胞。

2013年，《Chest》雜志上發(fā)表了間充質(zhì)干細胞治療中、重度慢阻肺的安全性和有效性的臨床研究報告。在此項研究中共收治了62名慢阻肺患者，并隨機分為試驗組和對照組，試驗組患者通過(guò)靜脈輸注的方式進(jìn)行間充質(zhì)干細胞治療，每月1次，共4次。

在后續的隨訪(fǎng)中顯示，間充質(zhì)干細胞治療顯著(zhù)降低慢阻肺病人血液中的C反應蛋白，顯著(zhù)改善病人系統性炎癥的病癥。研究初步證實(shí)，間充質(zhì)干細胞治療中、重度慢阻肺是安全的，這為后續的細胞治療提供了研究基礎。

2018年，國內利用干細胞治療肺部疾病實(shí)現重大突破，同濟大學(xué)的左為和東方醫院的任濤主任主導完成了“人自體支氣管基底層細胞(肺臟干細胞)移植治療間質(zhì)性肺病臨床研究”。對兩名支氣管擴張患者進(jìn)行干細胞治療，經(jīng)過(guò)3-6個(gè)月后，干細胞逐漸形成了新的肺泡和支氣管結構，完成了對損傷組織的修復替代。移植一年后兩位患者自述咳嗽、咳痰和氣喘等癥狀均出現改善。

2018年，第三軍醫大學(xué)西南醫院報道了利用間充質(zhì)干細胞(UC-MSC)治療放射性肺纖維化的觀(guān)察結果。入組病人8例，通過(guò)支氣管鏡對肺纖維化病灶部位灌洗并單次注入間充質(zhì)干細胞。8位患者均能夠耐受間充質(zhì)干細胞治療，隨訪(fǎng)觀(guān)察無(wú)嚴重不良反應發(fā)生。6例患者自述氣促、咳嗽等癥狀有所好轉，CT肺密度下降，說(shuō)明間充質(zhì)干細胞治療安全，耐受性好；能夠減輕患者的臨床癥狀，降低肺纖維化密度。

2019年8月7日，聊城市人民醫院啟動(dòng)了已經(jīng)完成備案的《脂肪間充質(zhì)干細胞治療慢性阻塞性肺病引起的肺動(dòng)脈高壓》臨床研究項目。

臨床實(shí)驗表明：間充質(zhì)干細胞能夠釋放各種因子，來(lái)抵抗和抑制炎癥反應，并能再生新的細胞、組織，來(lái)有效修復肺部損傷，恢復肺部功能。

2022年5月，意大利帕爾馬大學(xué)的研究團隊在《Cells》雜志上發(fā)表了基于干細胞的再生療法以及衍生產(chǎn)品對慢性阻塞性肺?。–OPD）患者的療效情況，這項研究分析了11項臨床研究，共提取了371名COPD患者的數據。結果表明基于干細胞的再生療法和衍生產(chǎn)品對COPD患者有著(zhù)一定的治療效果。

干細胞治療肺病的未來(lái)展望

隨著(zhù)科學(xué)家提高對人類(lèi)肺干細胞的認識并使用創(chuàng )新的新研究方法，臨床應用和新療法的路徑將變得更短。

在糾正囊性纖維化患者干細胞中的基因方面已經(jīng)顯示出巨大的進(jìn)步。由于能夠非常精確地改變基因，這項技術(shù)在未來(lái)對于治療由個(gè)體DNA引起的疾病將具有重要意義。

參考資料：

This factsheet was created in 2020 by?Heleen Kool?and?Emma Rawlins.

It is a new version?of the original factsheet created by?Adam Giangreco?and Emma Rawlins in 2010, then?reviewed and updated in 2015 and 2018 by Emma Rawlins.

Diagrams by Heleen Kool. Images by Marko Nikoli? and Kyungtae Lim.