作者：杭吉干細胞科技 醫學(xué)編輯團隊

• 內容聲明：本文基于2024年發(fā)表于《Nature Reviews Neurology》《Nature Medicine》《Cell Stem Cell》等權威期刊的同行評審文獻及公開(kāi)臨床試驗數據撰寫(xiě)，僅供科普參考，不構成任何臨床診療建議
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核心速讀：帕金森?。≒D）是全球第二大神 經(jīng)退行性疾病，影響著(zhù)超過(guò)1000萬(wàn)人。2024年，PD治療格局迎來(lái)革命性突破。基因治療方面，AAV2-GDNF在患者腦內實(shí)現45個(gè)月持續表達，顯示再生潛力；免疫療法領(lǐng)域，靶向α-突觸核蛋白的單抗prasinezumab在快速進(jìn)展型早期PD中顯示延緩運動(dòng)進(jìn)展的積極信號，Lu AF82422 I期試驗證實(shí)中樞靶點(diǎn)結合；GLP-1受體激動(dòng)劑lixisenatide在II期試驗中抑制運動(dòng)癥狀進(jìn)展；干細胞治療方面，北京協(xié)和醫院ANGE-S003研究（n=18）證實(shí)經(jīng)鼻粘膜移植神經(jīng)干細胞安全可行，6個(gè)月MDS-UPDRS總分平均改善19.9分；技術(shù)迭代方面，閉環(huán)自適應腦深部電刺激和可穿戴設備實(shí)時(shí)監測正在推動(dòng)個(gè)體化精準治療。帕金森病治療正從“癥狀控制”邁向“疾病修飾”的新紀元。

2024年帕金森病治療前沿：基因治療、免疫療法、干細胞研究引領(lǐng)變革

一、引言：帕金森病治療的范式轉變

帕金森?。≒arkinson‘s disease, PD）是最具挑戰性的神經(jīng)系統疾病之一，影響著(zhù)全球數百萬(wàn)人。隨著(zhù)我們步入2024年，PD治療的格局正在發(fā)生革命性的變化，創(chuàng )新有望顯著(zhù)改變患者護理和管理。

2024年11月，《Nature Reviews Neurology》發(fā)表的重磅綜述指出，PD治療的兩大研究?jì)?yōu)先方向為：通過(guò)整合敏感生物標志物和靶向生物療法延緩疾病進(jìn)展，以及優(yōu)化現有癥狀治療手段（涵蓋手術(shù)和輸注療法） 。從基因治療、免疫療法到干細胞研究，PD治療正從“癥狀控制”邁向“疾病修飾”的全新階段。

二、基因治療：從根源干預疾病進(jìn)程

基因治療已成為帕金森病治療最有前景的方向之一。2024年，多項臨床研究取得重要進(jìn)展。

2.1 AAV2-GDNF：45個(gè)月持續表達的再生信號

2024年5月發(fā)表于《Movement Disorders》的病例報告顯示，一名63歲晚期PD患者在接受AAV2-GDNF（腺相關(guān)病毒2型-膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子）雙側殼核輸注后，臨床帕金森病進(jìn)展穩定達45個(gè)月。尸檢證實(shí)，輸注區域GDNF基因持續表達，并觀(guān)察到酪氨酸羥化酶免疫反應性芽生、兒茶酚胺水平升高及1?F-FDOPA-PET信號增強，提示AAV2-GDNF在PD中具有再生潛力。

2.2 基因治療臨床試驗概況

2024年的系統綜述全面評估了PD基因治療的安全性與有效性。臨床階段評估的基因治療策略包括：

• 神經(jīng)營(yíng)養因子遞送（如GDNF）
• 多巴胺合成酶遞送（如芳香族L-氨基酸脫羧酶AADC）
• 神經(jīng)環(huán)路調控（如谷氨酸脫羧酶GAD）

這些試驗主要采用腺相關(guān)病毒（AAV） 作為載體。此外，CVN424（一種GPR6反向激動(dòng)劑）的II期試驗也在2024年報告了結果。

2.3 基因治療的挑戰與前景

盡管前景光明，基因治療仍面臨挑戰：AAV載體的免疫原性、長(cháng)期安全性、遞送效率和靶向特異性等問(wèn)題仍需解決。未來(lái)的方向包括評估不同血清型和給藥途徑，以提高長(cháng)期安全性和有效性。

三、免疫療法：靶向α-突觸核蛋白的疾病修飾

免疫療法是2024年P(guān)D治療領(lǐng)域最令人矚目的突破之一，其核心策略是利用人體免疫系統清除病理性α-突觸核蛋白（α-syn）聚集物。

3.1 Prasinezumab（羅氏）：快速進(jìn)展型患者獲益明確

2024年，靶向聚集α-突觸核蛋白的單克隆抗體prasinezumab成為免疫療法領(lǐng)域的焦點(diǎn)。

PASADENA試驗事后分析（發(fā)表于《Nature Medicine》）顯示，在快速進(jìn)展型早期PD患者中，prasinezumab可使運動(dòng)進(jìn)展減緩幅度更大。羅氏于2024年12月公布的IIb期PADOVA研究（n=586）雖然主要終點(diǎn)未達統計學(xué)顯著(zhù)性（HR=0.84, p=0.0657），但顯示了對運動(dòng)進(jìn)展的潛在延緩作用。開(kāi)放標簽擴展研究進(jìn)一步證實(shí)了prasinezumab對運動(dòng)進(jìn)展的持續效應。

3.2 Lu AF82422：I期證實(shí)中樞靶點(diǎn)結合

2024年6月，另一款抗α-突觸核蛋白單抗Lu AF82422的I期臨床試驗發(fā)表于《Movement Disorders》。在健康受試者和PD患者中，單次靜脈輸注Lu AF82422安全且耐受性良好，未觀(guān)察到嚴重不良事件。關(guān)鍵發(fā)現包括：

• 血漿和腦脊液濃度呈劑量比例性增加，平均血漿半衰期700小時(shí)
• 高劑量PD隊列中觀(guān)察到腦脊液游離/總α-突觸核蛋白比值下降，證實(shí)中樞靶點(diǎn)結合

研究結論認為，Lu AF82422的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征和中樞靶點(diǎn)結合數據支持其進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)。

3.3 主動(dòng)免疫：UB-312疫苗

2024年，UB-312作為一種主動(dòng)免疫疫苗被報道安全且能誘導針對α-突觸核蛋白的免疫應答。此外，針對CD1d的抗體免疫療法也在α-突觸核蛋白轉基因模型中被證實(shí)可調節神經(jīng)炎癥。

3.4 GLP-1受體激動(dòng)劑：神經(jīng)保護的新希望

2024年，GLP-1受體激動(dòng)劑作為潛在的神經(jīng)保護劑備受關(guān)注。

Lixisenatide的II期試驗顯示，該藥在12個(gè)月內抑制了運動(dòng)癥狀進(jìn)展，但伴隨胃腸道副作用。NLY01（一種聚乙二醇化exendin-4類(lèi)似物）的II期試驗未達到主要終點(diǎn)，但在60歲以下受試者中觀(guān)察到運動(dòng)癥狀改善。更新的Meta分析（截至2024年7月）確認GLP-1受體激動(dòng)劑可改善PD患者的運動(dòng)和認知表現。

四、干細胞研究：從實(shí)驗室走向臨床

干細胞研究具有再生帕金森病中受損神經(jīng)細胞的潛力。2024年，多項干細胞臨床試驗取得重要進(jìn)展。

4.1 北京協(xié)和醫院ANGE-S003：經(jīng)鼻粘膜移植安全可行

2024年5月，北京協(xié)和醫院王任直教授團隊在?《Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry》?發(fā)表了ANGE-S003 I期臨床研究結果。

• 研究設計：18例中晚期PD患者接受經(jīng)鼻粘膜人神經(jīng)干細胞移植，分為低（150萬(wàn)）、中（500萬(wàn)）、高（1500萬(wàn)）三個(gè)劑量組，共4次移植，12個(gè)月隨訪(fǎng)
• 安全性：7例患者發(fā)生14例不良事件，無(wú)一與ANGE-S003相關(guān)；腦MRI未發(fā)現占位形成
• 療效：16例完成12個(gè)月評估的患者，MDS-UPDRS總分自第3個(gè)月起持續改善至第12個(gè)月（p<0.001）；第6個(gè)月改善最顯著(zhù)，平均減少19.9分（95% CI: 9.6-30.3; p<0.001）
• 劑量關(guān)系：臨床改善與細胞劑量水平無(wú)關(guān)聯(lián)

研究結論：ANGE-S003治療可行、總體安全且耐受性良好，經(jīng)鼻粘膜移植代表PD治療的新途徑。

4.2 hESC衍生多巴胺能祖細胞：邁向臨床

2024年1月，發(fā)表于 《Cell Stem Cell》 的研究對人胚胎干細胞（hESC）衍生的多巴胺能祖細胞進(jìn)行了臨床前劑量范圍評估。該研究為后續I/IIa期臨床試驗奠定了堅實(shí)基礎。相關(guān)hESC衍生多巴胺祖細胞的I/IIa期臨床試驗結果已于2025年發(fā)表于 《Cell》 。

4.3 中國干細胞治療進(jìn)展

2024年，中國在PD干細胞治療領(lǐng)域取得多項突破：

• 宣武醫院iNSC-DAP：誘導神經(jīng)干細胞來(lái)源的多巴胺能神經(jīng)前體細胞治療PD，首例患者12個(gè)月隨訪(fǎng)顯示顯著(zhù)療效
• 躍賽生物UX-DA001：2024年12月獲CDE臨床試驗默示許可，成為中國首個(gè)、全球第二個(gè)獲IND批準的自體iPSC衍生PD細胞療法
• 自體iPSC衍生多巴胺能神經(jīng)前體細胞：中國首個(gè)使用自體iPSC衍生亞型特異性多巴胺能神經(jīng)前體細胞進(jìn)行替代移植治療的臨床試驗已啟動(dòng)

五、技術(shù)進(jìn)步：精準與智能的治療新時(shí)代

5.1 閉環(huán)自適應腦深部電刺激（aDBS）

2024年，個(gè)性化自適應腦深部電刺激的初步研究證實(shí)了其有效性。與傳統DBS不同，aDBS可根據患者實(shí)時(shí)神經(jīng)信號自動(dòng)調整刺激參數，實(shí)現“按需治療”，有望減少副作用并提高療效。

5.2 經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激（tVNS）

2024年有兩篇論文報告經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激對PD步態(tài)障礙有效。這種無(wú)創(chuàng )神經(jīng)調控技術(shù)為運動(dòng)癥狀管理提供了新選擇。

5.3 可穿戴技術(shù)與遠程醫療

先進(jìn)的傳感器和人工智能算法被用于實(shí)時(shí)跟蹤癥狀，使治療計劃更加個(gè)性化和及時(shí)。遠程醫療的持續發(fā)展改善了偏遠地區患者的護理可及性。

5.4 左旋多巴皮下持續輸注（ND0612）

2024年，左旋多巴-卡比多巴（ND0612）持續皮下注射被報告可有效減少“關(guān)期”時(shí)間，且安全性良好。這為晚期PD患者的癥狀波動(dòng)管理提供了新工具。

六、癥狀治療與姑息管理的新進(jìn)展

2024年，癥狀治療領(lǐng)域同樣取得多項進(jìn)展：

• P2B001（普拉克索緩釋+雷沙吉蘭固定劑量組合）被證實(shí)可作為一線(xiàn)治療有效
• 丁螺環(huán)酮+佐米曲普坦組合及天芪平顫顆粒被證實(shí)可抑制PD異動(dòng)癥
• 金剛烷胺緩釋劑型同樣對異動(dòng)癥有效
• 克倫特羅可能改善PD患者的認知任務(wù)表現
• 針灸在隨機對照試驗中被證實(shí)對PD睡眠障礙有效
• 姑息治療有助于改善PD患者及其相關(guān)疾病患者的生活質(zhì)量

七、生物標志物：早期檢測與精準管理

2024年，生物標志物發(fā)現成為研究重點(diǎn)。關(guān)鍵進(jìn)展包括：

• 血漿神經(jīng)絲輕鏈（NfL）?被證實(shí)是PD可靠的神經(jīng)退行性變生物標志物
• GRIPAP1和DLG4基因在PD早期臨床階段外周血中表達改變，可能是早期診斷的潛在生物標志物
• 血漿脂質(zhì)運載蛋白-2（LCN2）?水平升高與PD非運動(dòng)癥狀和神經(jīng)影像學(xué)特征相關(guān)
• 唾液生物標志物（總tau、磷酸化tau等）的系統綜述已發(fā)表
• 影像生物標志物在前驅期和極早期PD中的應用取得進(jìn)展

八、全球合作與未來(lái)展望

2024年，抗擊PD的斗爭見(jiàn)證了前所未有的全球合作水平。世界各地的研究人員、醫療保健專(zhuān)業(yè)人員和機構正在共享知識和資源，以加快新療法的發(fā)現和應用。

《Nature Reviews Neurology》綜述指出，PD研究的兩大優(yōu)先方向為：

1. 通過(guò)整合敏感生物標志物和靶向生物療法延緩疾病進(jìn)展
2. 優(yōu)化現有癥狀治療手段（涵蓋手術(shù)和輸注療法）?，以延緩并發(fā)癥、改善長(cháng)期患者管理

展望未來(lái)，這些創(chuàng )新療法和技術(shù)的整合有望為PD患者提供更全面和有效的護理。隨著(zhù)該領(lǐng)域的不斷發(fā)展，希望這些創(chuàng )新不僅能改善目前與帕金森病作斗爭的人的生活，而且還能為未來(lái)有效管理甚至治愈這種疾病鋪平道路。

九、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

參考資料

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