1型糖尿病 (T1D) 中β細胞功能的保存或恢復仍然是一個(gè)有吸引力和挑戰性的治療目標。間充質(zhì)干細胞 (MSC) 是具有高免疫調節能力的多能細胞，已成為許多免疫疾病的一種有前途的基于細胞的療法。

近年來(lái)，南京大學(xué)鼓樓醫院在《Stem Cell Research & Therapy》網(wǎng)站上發(fā)布了一項關(guān)于間充質(zhì)干細胞移植治療1型糖尿病的臨床研究，研究的目的是檢驗重復進(jìn)行間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病患者的療效和安全性。

南京大學(xué)鼓樓醫院：干細胞移植治療27例1型糖尿病的臨床案例

方法

這是一項非隨機、開(kāi)放標簽、平行組的前瞻性研究。間充質(zhì)干細胞是從健康捐贈者的臍帶 (UC) 中分離出來(lái)的。納入了53名參與者，包括 33名成人發(fā)?。ā?8歲）和20名青少年發(fā)病的T1D。27名受試者（MSC治療組）接受了同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞的全身輸注，隨后在3個(gè)月時(shí)重復療程，而對照組（n=26）僅接受基于強化胰島素治療的標準護理。本研究報告了1年隨訪(fǎng)的數據。

主要終點(diǎn)：是臨床緩解，定義為空腹和/或餐后C肽水平較基線(xiàn)增加10%。

次要終點(diǎn)：包括副作用、血清HbA1c水平、空腹和餐后C肽的變化以及每日胰島素劑量。

結果

參與者的特征：招募67名參與者，其中32名分配到間充質(zhì)干細胞治療組，35名分配到對照組。在試驗期間，間充質(zhì)干細胞治療組的5名參與者和對照組的9名參與者因不遵守研究方案或撤回同意而停止治療（圖1)。

不良事件

3例成年受者分別在MSC輸注后1.5、17、20h出現輕度發(fā)熱，最高體溫不超過(guò)38.3℃。其中兩次發(fā)生在第二次移植時(shí)，而另一次發(fā)生在第一次移植時(shí)。發(fā)熱具有自限性，所有患者均在接受MSC治療后24小時(shí)內痊愈，無(wú)需任何退熱藥或抗生素。

其他接受者很好地忍受了這個(gè)過(guò)程。沒(méi)有嚴重的不良反應，如死亡、血栓形成、嚴重感染或過(guò)敏反應。在第一年，所有參與者都沒(méi)有被診斷出腫瘤或慢性感染。他們都沒(méi)有報告高血糖性酮癥酸中毒或輔助性低血糖癥的發(fā)作。

療效評價(jià)

在1年隨訪(fǎng)結束時(shí)，間充質(zhì)干細胞治療組中有11名接受者保持臨床緩解（11/27，40.7%），而對照組的臨床緩解率明顯較低（3/26，11.5%，p=0.041）。事后功效分析表明68.4%的功效可以評估這種臨床緩解差異。

此外，除了三名接受MSC治療的成年人外，沒(méi)有一個(gè)對照組達到無(wú)胰島素水平，盡管沒(méi)有統計學(xué)差異。三名接受MSC治療的成年人中有兩名在第一次移植后3個(gè)月內變得不依賴(lài)胰島素，并分別在1年和20個(gè)月后再次開(kāi)始使用胰島素。另一名接受者在第二次移植后6 個(gè)月實(shí)現了無(wú)胰島素，并在3.8個(gè)月后再次開(kāi)始。

間充質(zhì)干細胞治療組的HbA1c水平顯著(zhù)降低并在3個(gè)月時(shí)達到最低水平 (6.6 ±0.8%)，但在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)分別逐漸增加至6.9±1.1%和 7.3±1.3%。MSC治療個(gè)體的平均每日胰島素劑量需求在隨訪(fǎng)期間相對穩定。通常，對照組和MSC治療組之間的HbA1c或胰島素劑量變化沒(méi)有差異（圖2）。殘余β細胞功能通過(guò)標準膳食耐受性試驗進(jìn)行評估。

盡管MSC治療組顯示空腹和餐后C肽的減少減弱。對于MSC治療組中的個(gè)體受試者，27名受試者中有11名空腹C肽增加，其中10名餐后C肽增加。另一方面，在26名對照受試者中分別只有6名和5名觀(guān)察到空腹和餐后C肽增加（圖3）。

(A) 和每日胰島素劑量 (B)HbA1c (C) 和胰島素劑量 (D)的絕對變化在基線(xiàn)和隨訪(fǎng)1年后對照（空心三角形）和MSC治療的受試者（實(shí)心圓）。

對照組 (A) 和MSC治療組 (B)中個(gè)體受試者的空腹C肽濃度。對照組 (C) 和 MSC治療組 (D)中個(gè)體受試者C肽濃度的兩小時(shí)反應。FCP，空腹C肽；PCP，餐后C肽

結果：經(jīng)過(guò)1年的隨訪(fǎng)，間充質(zhì)干細胞治療組中有40.7%的受試者達到了主要預期目標，顯著(zhù)高于對照組。間充質(zhì)干細胞治療組中的三名受試者（與對照組中沒(méi)有受試者相比）實(shí)現了胰島素獨立性并保持無(wú)胰島素狀態(tài)3至12個(gè)月。在成人發(fā)病的T1D中，間充質(zhì)干細胞治療組的餐后C肽百分比變化顯著(zhù)高于對照組。然而，青少年發(fā)病的T1D組之間空腹或餐后C肽的變化沒(méi)有顯著(zhù)差異。分析表明，人體臨床研究結果證明，使用干細胞來(lái)源胰島細胞治療，可以讓1型糖尿病患者不再依賴(lài)外源性胰島素，擺脫胰島素治療。沒(méi)有觀(guān)察到嚴重的副作用。

討論

這是第一項報告在臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療青少年和成人1型糖尿病的可行性和一般耐受性的研究。經(jīng)過(guò)1年的隨訪(fǎng)，40.7%的參與者在間充質(zhì)干細胞治療組中保持臨床緩解，比對照組高出近2.5倍，表明臍帶間充質(zhì)干細胞在保護β細胞功能方面的功效。

間充質(zhì)干細胞還具有獨特的免疫調節特性，是許多免疫介導疾?。ㄈ缫浦参锟顾拗鞑?、克羅恩病和系統性紅斑狼瘡）中臨床研究最多的實(shí)驗性細胞療法?；赥1D模型中令人鼓舞的臨床前動(dòng)物數據，間充質(zhì)干細胞也已成為一種有吸引力的1型糖尿病潛在療法。

截至目前，已有15項試驗在ClinicalTrial.gov網(wǎng)站上注冊。間充質(zhì)干細胞治療方案（包括細胞來(lái)源、劑量、頻率和移植途徑）因注冊臨床中心而異。

結論

據我們所知，該試驗首次證明了同種異體臍帶間充質(zhì)干細胞的重復靜脈注射劑量對于1型糖尿病患者是可行且安全的。此外，它提供的證據表明，與單獨的標準治療相比，這種療法可能有助于在診斷后的第一年內保持內源性β細胞功能。需要更大規模、隨訪(fǎng)時(shí)間更長(cháng)的隨機對照試驗來(lái)進(jìn)一步驗證，治療方案需要逐步優(yōu)化以獲得更好的療效。

參考資料：Lu, J., Shen, Sm., Ling, Q. et al. One repeated transplantation of allogeneic umbilical cord mesenchymal stromal cells in type 1 diabetes: an open parallel controlled clinical study. Stem Cell Res Ther 12, 340 (2021). https://doi.org/10.1186/s13287-021-02417-3。

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