神經(jīng)干細胞和祖細胞（NSPC）移植已成為神經(jīng)系統損傷和疾病后替代丟失的神經(jīng)元群和修復受損神經(jīng)回路的一種有前途的治療策略。大量實(shí)驗研究了臨床前動(dòng)物模型中神經(jīng)干細胞移植的生物學(xué)特性；最近，神經(jīng)干細胞移植已進(jìn)入臨床試驗階段。然而，有關(guān)神經(jīng)干細胞移植生物學(xué)的一些基本問(wèn)題還需要進(jìn)一步研究。在這里，我們將重點(diǎn)討論供體細胞的區域特性對決定神經(jīng)干細胞移植后結果的重要性。我們討論了在創(chuàng )傷性腦損傷和帕金森病模型中的主要發(fā)現，重點(diǎn)是從這項工作中學(xué)到的概念如何可能應用于脊髓損傷（SCI）后的移植。

區域特征對神經(jīng)干細胞移植治療神經(jīng)系統疾病的影響

由于神經(jīng)元大量丟失和神經(jīng)回路破壞，脊髓損傷通常會(huì )導致神經(jīng)功能立即和永久性缺陷。成人中樞神經(jīng)系統損傷后的再生能力有限，因此通過(guò)細胞和組織移植的方法替代丟失的神經(jīng)元一直是科學(xué)研究的熱點(diǎn)。

神經(jīng)祖細胞是一種有吸引力的移植細胞來(lái)源，原因有多種：它們分化成不同的神經(jīng)元細胞類(lèi)型、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞；移植源性神經(jīng)元延伸至整個(gè)宿主神經(jīng)系統，并與宿主神經(jīng)元形成功能性突觸連接；移植物支持功能重要的宿主軸突投射的再生；這些現象共同支持新的神經(jīng)中繼形成。有證據表明，在脊髓損傷的臨床前模型中，神經(jīng)干細胞移植后前肢、后肢、感覺(jué)和膀胱功能略有改善；然而，仍有很大改進(jìn)空間。

在過(guò)去二十年中，嚙齒類(lèi)動(dòng)物模型中越來(lái)越多的證據表明，NSPCs的基本特征，如性別（Pitonak等人，2022年）、表型特征（Zholudeva等人，2018年）和區域特征（Michelsen等人，2015年；Espuny-Camacho等人，2018年；Kumamaru等人，2018年），在決定移植到受傷或患病宿主神經(jīng)系統后的結果方面都能發(fā)揮關(guān)鍵作用（圖1）。

設計神經(jīng)干細胞移植療法時(shí)必須考慮的因素包括但不限于供體細胞的生物性別（左上）、供體細胞的區域特性（右上）和移植源神經(jīng)元的表型特性（下）用于腦和脊髓損傷以及神經(jīng)退行性疾病。

這些結果包括移植物存活和成熟、移植物衍生細胞表型、移植物軸突延伸、突觸連接、與宿主感覺(jué)和運動(dòng)回路的功能整合以及神經(jīng)功能的恢復。例如，我們最近發(fā)現，雄性NSPCs移植到雌性宿主動(dòng)物的頸背柱損傷SCI中會(huì )誘發(fā)免疫反應，其特點(diǎn)是血管過(guò)度擴張和細胞毒性 T 細胞浸潤移植物（Pitonak 等人，2022 年）。在這篇 “視角 “文章中，我們將探討表型特征和區域特征的重要性，這兩個(gè)特征可通過(guò)調節來(lái)提高干細胞移植對神經(jīng)修復和再生的功效。通過(guò)關(guān)注受傷和患病大腦中的關(guān)鍵移植研究，我們將討論以往的神經(jīng)再生研究發(fā)現如何突出區域特性和細胞表型在決定宿主和移植物之間形成適當神經(jīng)中繼以及促進(jìn)移植物更好地融入宿主回路中的重要性。

腦部移植研究首次強調了區域特性對神經(jīng)干細胞移植療效的重要性（Michelsen等人，2015年；Espuny-Camacho等人，2018年；Kawata等人，2022年）。

Kawata等人（2022年）的研究表明，將小鼠胚胎干細胞衍生的下丘腦神經(jīng)元正位移植到視神經(jīng)上核，可使移植物軸突沿宿主大腦中的下丘腦束延伸，以及移植物軸突投射到垂體后區。然而，當小鼠胚胎干細胞衍生神經(jīng)元異位移植到黑質(zhì)網(wǎng)狀部分時(shí)，在垂體后區沒(méi)有發(fā)現軸突投射。這表明，在下丘腦或垂體疾病中，正位/區域身份匹配移植對于更好地再生和融入宿主大腦至關(guān)重要（Kawata等人，2022年）。

在Michelsen等人（2015年）的另一項研究中，小鼠胚胎干細胞衍生的視覺(jué)皮層特征神經(jīng)元移植到視覺(jué)皮層后，恢復了受損的通路，包括長(cháng)程和互向軸突投射以及與受損皮層靶點(diǎn)的突觸連接。通過(guò)電生理記錄觀(guān)察，一部分移植神經(jīng)元還對視覺(jué)刺激做出了功能反應。然而，在將相同的視覺(jué)皮層細胞移植物移植到運動(dòng)皮層或將運動(dòng)皮層細胞移植物移植到視覺(jué)皮層后，沒(méi)有觀(guān)察到適當的神經(jīng)中繼或整合，這表明移植神經(jīng)元和病變宿主神經(jīng)元之間的區域特性匹配是移植成功的必要條件（Michelsen 等人，2015 年）。

此外，同一研究小組還發(fā)現，將人多能干細胞衍生的視覺(jué)皮層細胞移植物移植到視覺(jué)皮層后，可建立軸突通路并將軸突延伸到特定的視覺(jué)皮層靶點(diǎn)，表達所有六個(gè)皮層的準確標記范圍，并被確定為在宿主大腦內具有突觸活性；而移植到運動(dòng)皮層的相同細胞移植物則未能整合（Espuny-Camacho等人，2018）?？傊?，這些研究結果表明，移植物與宿主組織的區域特性匹配可能是成功重建受損成人神經(jīng)回路的關(guān)鍵。

至于細胞表型的作用，Adler等人（2019年）研究了人類(lèi)胚胎干細胞（hESC）衍生移植物移植到成年大鼠大腦后的目標適當神經(jīng)支配和回路整合因素。作者的研究表明，細胞內在因素決定了移植物軸突神經(jīng)支配的效率。他們發(fā)現，腹側中腦模式的hESC移植顯示出相似的軸突投射，并在正位或異位移植時(shí)支配多巴胺能神經(jīng)元的適當靶點(diǎn)，即背外側紋狀體、伏隔核和腹外側前額葉皮層（Adler等人，2019年）。

最近的另一項研究表明，在帕金森病小鼠模型中，將hESC衍生神經(jīng)元移植到黑質(zhì)的同一位置后，中腦多巴胺能神經(jīng)元和谷氨酸能神經(jīng)元這兩種不同表型的神經(jīng)元會(huì )將軸突投射到不同的腦區（Xiong等人，2021年）。這些研究表明，移植神經(jīng)元的整合和神經(jīng)支配性質(zhì)受其細胞表型的顯著(zhù)影響。綜上所述，上述發(fā)現強調了細胞表型和移植物位置匹配對于形成適當和特異的神經(jīng)中繼和突觸整合的重要性，從而進(jìn)一步提高功能結果。

少數研究也強調了脊髓損傷模型中細胞和區域特性對神經(jīng)移植的重要性

Dell’Anno等人（2018年）發(fā)現，脊髓的人類(lèi)神經(jīng)上皮干細胞移植物而非新皮質(zhì)特性的人類(lèi)神經(jīng)上皮干細胞移植物可以通過(guò)病變脊髓形成中繼，重新連接幸免于難的宿主神經(jīng)元，并與當地宿主神經(jīng)元建立功能連接。與此相反，新皮質(zhì)特性移植物不能獲得成熟的神經(jīng)元表型，也不能整合和延伸神經(jīng)元。研究發(fā)現，只有在大腦皮層中，新皮質(zhì)細胞整合才會(huì )顯著(zhù)增強，這清楚地表明，移植物與受體組織的解剖匹配對于功能性神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò )至關(guān)重要（Dell’Anno 等人，2018 年）。

Kadoya 及其同事在2016年進(jìn)行的一項研究評估了神經(jīng)祖細胞移植物促進(jìn)受損皮質(zhì)脊髓束再生的能力，皮質(zhì)脊髓束是負責人類(lèi)自主運動(dòng)的重要功能束。他們觀(guān)察到，神經(jīng)祖細胞需要具有尾部（脊髓）而非喙部（端腦）的命運，才能支持強有力的皮質(zhì)脊髓軸突再生、突觸形成，并在脊髓損傷后改善熟練的前肢功能。事實(shí)上，在這項研究中，皮質(zhì)脊髓軸突在很大程度上未能穿透端腦移植物。此外，據觀(guān)察，在與臨床相關(guān)的大鼠挫傷性SCI模型中，hESC衍生的NSPC需要具有尾側化的SC特性，以支持后肢運動(dòng)功能的改善（Kumamaru 等人，2018年）。這些結果突出表明，損傷后需要同源（脊髓化）NSPCs進(jìn)行神經(jīng)元替代，以實(shí)現皮質(zhì)脊髓在病變部位內外的穩健再生。

關(guān)于脊髓內的特定區域特性，White及其同事首次證明，將大鼠胎兒脊髓背側或腹側組織移植到高位頸椎 SCI 損傷部位，能夠在解剖學(xué)和功能上與損傷的宿主膈神經(jīng)回路整合（White等人，2010年）。然而，膈神經(jīng)記錄顯示，背側與腹側移植物對膈神經(jīng)恢復和活動(dòng)的影響不同，從而表明功能恢復和呼吸結果受所用供體細胞表型特征的影響（White等人，2010年）。

Dulin 等人（2018 年）后來(lái)證明，與腹側受限的移植物相比，如果脊髓NPC移植物是背側受限的，那么宿主皮質(zhì)脊髓和CGRP+軸突在損傷的成人脊髓中的再生能力就會(huì )增強。

最近的一項研究將區域特異性人類(lèi)iPSC衍生的NPC用作小鼠胸腔挫傷SCI后的細胞治療方法。作者通過(guò)在神經(jīng)誘導過(guò)程中調節 Wnt 和視黃酸信號來(lái)實(shí)現這一目的。他們發(fā)現，只有脊髓型細胞（而不是前腦型細胞）能增強脊髓損傷小鼠的運動(dòng)恢復能力，尤其是輕度至中度損傷的小鼠（Kajikawa等人，2020年）。在這項研究中，他們發(fā)現在沒(méi)有聲刺猬（Shh）激活的情況下，SC型特征主要表現為背側特征，但之前的另外兩項研究曾報道，iPSC衍生的NPC具有脊髓腹側特征（而非脊髓背側特征），可改善脊髓損傷動(dòng)物的運動(dòng)功能（Kawabata等人，2016）。這些研究共同強調了移植的脊髓NPC不僅具有前/后特性，還具有背/腹特性，以及它們的表型對宿主軸突再生的影響。

越來(lái)越多的證據表明，同型組織特征和背腹脊柱特征將是開(kāi)發(fā)臨床有效的人類(lèi)細胞療法時(shí)需要考慮的重要因素，有鑒于此，未來(lái)的工作需要了解支持神經(jīng)功能恢復的細胞基質(zhì)。例如，如果小鼠模型中需要尾椎腹側移植物來(lái)促進(jìn)運動(dòng)功能的恢復，那么確定這些移植物中具有突觸和功能整合到運動(dòng)回路能力的特定細胞類(lèi)型，是設計修復運動(dòng)回路的人類(lèi)細胞移植物工程的下一步。這樣就能加快脊髓損傷后神經(jīng)干細胞移植的臨床轉化。

參考資料：Amar Kumar P, Dulin JN. Implications of regional identity for neural stem and progenitor cell transplantation in the injured or diseased nervous system. Neural Regeneration Research. 2024 Apr;19(4):715-716. DOI: 10.4103/1673-5374.382236. PMID: 37843199; PMCID: PMC10664136.

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